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Un hématocrite optimal pour la bonne régulation du flux sanguin par l’ATP

publié le , mis à jour le

La signalisation biochimique par les globules rouges (GR) est essentielle pour une régulation appropriée du flux sanguin et sa compréhension permet de concevoir des thérapies adaptées aux pathologies cardiovasculaires. La libération de l’ATP (Adénosine Triphosphate) par les GR est un mécanisme majeur qui a été modélisé dans ce travail, révélant l’existence d’un hématocrite optimal pour une meilleure libération de l’ATP.

Le réseau vasculaire est un siège de signalisation biochimique complexe, dans lequel participent différents types de cellules, tels les globules rouges, globules blancs, et les cellules endothéliales (qui tapissent les faces internes des vaisseaux sanguins). Une altération de cette signalisation est à l’origine de multiples dysfonctionnements menant à des pathologies cardiovasculaires, première cause de mortalité dans le monde. Comment la libération de l’ATP par les globules rouges permet-elle d’optimiser la régulation du flux sanguin dans les réseaux vasculaires nécessite une modélisation et simulation complexe mettant en jeu l’écoulement sanguin, son interaction avec l’endothélium et les réactions et transport des éléments biochimiques mis en jeu. Des chercheurs du Laboratoire interdisciplinaire de physique (LIPhy, CNRS/Université Grenoble Alpes, ont relevé de défi et ont démontré l’existence d’un point de fonctionnement optimal.

Si les globules rouges sont souvent décrits comme des cargos d’oxygène, leur véritable fonction va bien au-delà de cette image simpliste. En réalité, ils transportent aussi de nombreuses macromolécules dont la plus emblématique est l’ATP. L’ATP est libérée par les GR en cas d’hypoxie, par exemple. l’ATP libérée réagit avec la paroi vasculaire interne (tapissées de cellules dites endothéliales) induisant une libération de calcium (stockés dans les cellules endothéliale) qui produit ensuite du NO (Oxyde de Nitrate), un vasodilatateur. Par ce mécanisme le flux sanguin est augmenté afin de palier à la chute de l’oxygène. Une réduction de libération d’ATP par les GR est associée à des pathologies comme, entre autre, le diabète de type II et la fibrose kystique (maladie génétique qui touche principalement les poumons et le système digestif). A priori, on peut penser qu’augmenter l’hématocrite s’accompagnerait d’une élévation de la concentration d’ATP libérée dans le plasma sanguin. Ce raisonnement naïf est mis en défaut : un optimum de libération de l’ATP nécessite un hématocrite particulier, au-delà ou au-deçà duquel la libération d’ATP par GR les chute (Fig. 1a). Cette conclusion a été rendue possible grâce à une étude détaillée des différents mécanismes mis en jeu, comme les interactions des globules entre eux et avec les parois vasculaires, leurs déformations permanentes et les changements de conformations des canaux de protéines régulant la libération d’ATP.

Dans ce travail, les chercheurs ont proposé un modèle de libération de l’ATP grâce à la prise en compte, mis à part les interactions entre globules et avec les parois vasculaires, des changements de conformation d’une protéine membranaire permettant la libération locale de l’ATP par un mécanisme de mécanotransduction du aux contraintes hydrodynamiques qui règnent dans les vaisseaux sanguins. Quand l’hématocrite est faible chaque cellule agit comme si elle était seule et les effets de libération de l’ATP sont additifs : plus il y’a de cellules mieux c’est. Or, et c’est là le point principal de la présente découverte : au-delà d’un hématocrite critique, les cellules n’agissent plus comme si elles étaient seules, certaines sont en périphérie (et donc soumises à une plus forte contrainte hydrodynamique, et donc libèrent plus d’ATP), par contre d’autres sont repoussées au centre du vaisseau où la contrainte est faible (Fig.1b), inhibant ainsi la libération d’ATP. En outre, chaque cellule est écrantée par les autres, rendant l’effet des contraintes globalement moins efficace. C’est la compétition nonlinéaire subtile entre ces trois effets qui est à l’origine d’un hématocrite optimal pour une meilleure libération de l’ATP (Fig. 1a).

Ce travail ouvre de nombreuses perspectives pour la simulation systématique mettant en jeu les écoulements sanguins et la signalisation biochimique dans les réseaux vasculaires réels issus d’imageries médicales. Il devrait contribuer à comprendre comment, par exemple, la formation d’agrégats sanguins, persistant dans les réseaux vasculaires de patients atteints de diabète, peut altérer la libération de l’ATP, et par là même de mieux guider les recherches en vue de la mise au point de thérapies appropriées.


Figure 1 : A gauche : le taux d’ATP en fonction de l’hématocrite. A droite : la configuration des globules rouges avec σmem la contrainte hydrodynamique de la membrane des GR montrant que les GR à la périphérie ont une plus forte valeur que celles au centre.

L’article illustre la couverture du volume de Biophysical Journal et a fait l’objet d’un commentaire sur le blog de la société de biophysique (BPS)

cover_art

Voir en ligne : Red blood cells under flow show maximal ATP release for specific hematocrit, Zhe Gou Hengdi Zhang Mehdi Abbasi Chaouqi Misbah